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Ticagrelor, il principio attivo di Brilique è principalmente un substrato del CYP3A4 ed un lieve inibitore del CYP3A4. Ticagrelor è anche un substrato della P-gp ed un debole inibitore della P-gp e può aumentare l’esposizione ai substrati della Pgp.

Effetti di altri medicinali su Brilique

Medicinali metabolizzati dal CYP3A4

Inibitori di CYP3A4

• Forti inibitori di CYP3A4 – La co-somministrazione di Ketoconazolo e Ticagrelor ha aumentato Cmax e AUC di Ticagrelor rispettivamente di 2.4 e 7.3 volte. Cmax e AUC del metabolita attivo sono risultati ridotti rispettivamente dell’89% e del 56%. Altri forti inibitori del CYP3A4 ( Claritromicina, Nefazodone, Ritonavir e Atazanavir ) possono produrre effetti simili, ed il loro uso concomitante con Brilique è controindicato.

• Moderati inibitori di CYP3A4 – La co-somministrazione di Diltiazem e Ticagrelor ha aumentato la Cmax del Ticagrelor del 69% e l’AUC di 2.7 volte e ha diminuito la Cmax del metabolita attivo del 38%, mentre l’AUC è rimasta invariata. Non ci sono effetti di Ticagrelor sui livelli plasmatici del Diltiazem. Altri inibitori moderati del CYP3A4 ( ad es. Amprenavir, Aprepitant, Eritromicina e Fluconazolo ) possono produrre un effetto simile e possono essere somministrati insieme a Brilique.

Induttori di CYP3A

La co-somministrazione di Rifampicina e Ticagrelor ha diminuito Cmax e AUC del Ticagrelor rispettivamente del 73% e dell’86%. La Cmax del metabolita attivo è rimasta invariata e l’AUC si è ridotta del 46%, rispettivamente. Altri induttori del CYP3A ( per es. Desametasone, Fenitoina, Carbamazepina e Fenobarbitale ) possono ridurre l’esposizione a Brilique. La co-somministrazione di Ticagrelor con potenti induttori di CYP3A può diminuire l’esposizione e l’efficacia di Ticagrelor.

Altri

Studi clinici di interazione farmacologica hanno mostrato che la co-somministrazione di Ticagrelor con Eparina, Enoxaparina ed Acido Acetilsalicilico ( ASA ) o Desmopressina non ha provocato effetti sul profilo farmacocinetico di Ticagrelor o del metabolita attivo o sull’aggregazione piastrinica indotta da ADP rispetto a Ticagrelor da solo. Se clinicamente indicati, medicinali che alterano l’emostasi devono essere utilizzati con cautela in associazione con Brilique.

Non sono disponibili dati sull’uso concomitante di Brilique e potenti inibitori della P-gp ( per es. Verapamil, Chinidina, Ciclosporina ) che possono aumentare l’esposizione a Ticagrelor. Se clinicamente indicato, il loro uso concomitante deve essere effettuato con cautela.

Effetti di Brilique su altri prodotti medicinali

Medicinali metabolizzati dal CYP3A4

• Simvastatina – La co-somministrazione di Ticagrelor e Simvastatina ha aumentato la Cmax della Simvastatina dell’81% e l’AUC del 56%, e ha prodotto un incremento della Cmax della Simvastatina-acido del 64% e dell’AUC del 52%, con alcuni incrementi individuali superiori di 2-3 volte. La co-somministrazione di Ticagrelor e dosi di Simvastatina superiori a 40 mg al giorno può causare effetti avversi dovuti alla Simvastatina, e deve essere valutata rispetto ai potenziali benefici. Non ci sono stati effetti della Simvastatina sui livelli plasmatici del Ticagrelor. Brilique può indurre effetti similari sulla Lovastatina. L’uso concomitante di Brilique con dosi di Simvastatina o Lovastatina superiori a 40 mg non è raccomandato.

• Atorvastatina - La co-somministrazione di Atorvastatina e Ticagrelor ha aumentato la Cmax dell’Atorvastatina-acido del 23% e l’AUC del 36%. Simili incrementi di AUC e Cmax sono stati osservati per tutti i metaboliti dell’Atorvastatina-acido. Tali incrementi non sono considerati clinicamente significativi.

• Un effetto simile su altre statine metabolizzate dal CYP3A4 non può essere escluso. I pazienti dello studio PLATO che hanno ricevuto Ticagrelor assumevano svariati tipi di statine, senza alcun problema di un’associazione con la sicurezza della statina nel 93% della coorte di pazienti dello studio PLATO che assumeva questi medicinali. Ticagrelor è un inibitore lieve del citocromo CYP3A4. La co-somministrazione di Brilique e substrati del CYP3A4 con bassi indici terapeutici ( cioè Cisapride o alcaloidi dell’Ergot ) non è raccomandata, poiché Ticagrelor può aumentare l’esposizione a questi prodotti medicinali.

Medicinali metabolizzati dal CYP2C9

La somministrazione concomitante di Brilique con Tolbutamide non ha determinato alcuna variazione dei livelli plasmatici di entrambi i prodotti medicinali, indicando che il Ticagrelor non è un inibitore del CYP2C9 ed è improbabile che possa alterare il metabolismo mediato dal CYP2C9 di medicinali come Warfarin e Tolbutamide.

Contraccettivi orali

La co-somministrazione di Brilique e Levonorgestrel ed Etinilestradiolo ha aumentato l’esposizione all’Etinilestradiolo di circa il 20%, ma non ha alterato il profilo farmacocinetico del Levonorgestrel. Non è atteso un effetto clinicamente rilevante sull’efficacia del contraccettivo orale in seguito ad assunzione contemporanea di Levonorgestrel ed Etinilestradiolo e Brilique.

Substrati della glicoproteina P

La co-somministrazione di Brilique ha aumentato la Cmax della Digossina del 75% e l’AUC del 28%. La media dei livelli di Digossina a valle è stata aumentata di circa il 30% con la co-somministrazione di Ticagrelor, con aumenti individuali massimi di 2 volte. In presenza di Digossina, Cmax e AUC di Ticagrelor e del suo metabolita attivo non sono state modificate. Pertanto, viene raccomandato un appropriato monitoraggio clinico e/o dei parametri di laboratorio quando si somministrano medicinali con un indice terapeutico basso dipendenti dalla glicoproteina P ( P-gp ), come la Digossina o la Ciclosporina, in concomitanza con Brilique.

Altre terapie concomitanti

In seguito all’osservazione di pause ventricolari per lo più asintomatiche e bradicardia, si deve usare cautela quando si somministra Brilique in concomitanza ad altri medicinali che inducono bradicardia. Comunque nello studio PLATO non state osservate evidenze di reazioni avverse clinicamente significative in seguito alla somministrazione concomitante con uno o più medicinali noti per indurre bradicardia ( per es., 96% beta-bloccanti, 33% calcioantagonisti come Diltiazem e Verapamil, e 4% Digossina ).

Nello studio PLATO, Brilique è stato comunemente somministrato con Aspirina ( Acido Acetilsalicilico; ASA ), inibitori della pompa protonica, statine, beta-bloccanti, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina ( Ace inibitori ) e antagonisti dei recettori dell’angiotensina II ( sartani ), così come richiesto da condizioni cliniche concomitanti, a lungo termine ed anche con Eparina, Eparina a basso peso molecolare ed inibitori GpIIb/IIIa per via endovenosa a breve termine. Nessuna evidenza di interazioni avverse clinicamente rilevanti è stata osservata con questi medicinali.
La co-somministrazione di Brilique ed Eparina, Enoxaparina o Desmopressina non ha effetti su tempo di tromboplastina parziale attivata ( aPTT ), tempo di coagulazione attivato ( ACT ) o dosaggi del fattore Xa. Tuttavia, a causa delle potenziali interazioni farmacodinamiche, occorre usare cautela nel caso di somministrazione concomitante di Brilique con medicinali noti per alterare l’emostasi.

A seguito di segnalazioni di anormalità nei sanguinamenti cutanei con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina ( SSRI; per es., Paroxetina, Sertralina e Citalopram ) deve essere posta cautela quando si somministrano farmaci SSRI con Brilique dato che questo può causare un aumento del rischio di sanguinamento. ( Xagena2011 )

Fonte: EMA, 2011


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